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近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華教授所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在抗耐藥菌藥物研發(fā)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Dual-Targeting Ketolide-Quinolone Hybrids Overcome Erm-Mediated Resistant Pathogens via Ribosomal and DNA Gyrase Inhibition”為題發(fā)表于國(guó)際權(quán)威藥化期刊《EuropeanJournal of Medicinal Chemistry》。該研究創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)出能一種能同時(shí)靶向耐藥菌核糖體和DNA Gyrase酶的新分子。

抗生素的廣泛使用以及不合理用藥已經(jīng)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生了非常嚴(yán)重的耐藥性。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是經(jīng)典的蛋白質(zhì)合成抑制劑，包括紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、泰利霉素等，廣泛應(yīng)用于臨床。然而，臨床耐藥性的加劇極大地限制了其應(yīng)用。因此開(kāi)發(fā)出一種具有抗耐藥菌新機(jī)制的大環(huán)內(nèi)酯的任務(wù)迫在眉睫。

針對(duì)這一難題，梁建華團(tuán)隊(duì)通過(guò)在抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯上不斷迭代設(shè)計(jì)，在克拉霉素的11，12位引入側(cè)鏈，連接不同長(zhǎng)度的碳鏈以及喹諾酮末端基團(tuán)合成多種化合物。與北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的李耘研究員合作測(cè)試化合物的抗耐藥菌活性，結(jié)果顯示：在作用機(jī)制上有新的突破，并且相比于抗耐藥菌藥物—泰利霉素也有著很好的活性提升。

圖1 文章中化合物的設(shè)計(jì)思路

通過(guò)機(jī)制研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)化合物能同時(shí)作用于核糖體以及DNA Gyrase，呈現(xiàn)雙靶標(biāo)效應(yīng)。并且進(jìn)一步驗(yàn)證了化合物能夠使細(xì)菌不易引起耐藥突變。

圖2 通過(guò)選擇耐藥突變體來(lái)鑒定大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的細(xì)胞靶點(diǎn)。

團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用分子對(duì)接的方法驗(yàn)證了化合物除了能作用于大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮抗生素原有的靶點(diǎn)，還與核糖體和gyrase的新位點(diǎn)有額外的作用力。這項(xiàng)工作通過(guò)雙靶標(biāo)理性設(shè)計(jì)提供了一種應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性的創(chuàng)新方法，并提供了抗耐藥菌抗生素新的范例。

圖3 化合物與核糖體和gyrase的分子對(duì)接圖

論文信息： Liu, R. C., Zhang, J. R., Ma, C. X., Liu, W. T., Wang, S. X., Liu, S. M., Li, Y., Li, Y. L., Ding, J., Guo, L. F., Yu, M. J., & Liang, J. H. Dual-targeting ketolide-quinolone hybrids overcome erm-mediated resistant pathogens via ribosomal and DNA gyrase inhibition. European journal of medicinal chemistry, (2026) 305, 118562. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2026.118562

附通訊作者簡(jiǎn)介： 

梁建華：教授，博士生導(dǎo)師，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。研究方向?yàn)橹卮蠹膊⌒滤巹?chuàng)制和新機(jī)制研究，在Nature Chemical Biology、Cell Discovery、J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.等期刊上發(fā)表通訊作者論文40余篇，第一發(fā)明人授權(quán)中國(guó)專(zhuān)利13項(xiàng)、美國(guó)專(zhuān)利1項(xiàng)和PCT專(zhuān)利4項(xiàng)。 

李耘：北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所研究員。從事臨床耐藥菌的分離和鑒定。 

于明加：北京理工大學(xué)副研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)榭共《?、抗炎等重大疾病先?dǎo)化合物的智能設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)。 

馬聰璇：北京理工大學(xué)博士后，研究方向?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物的抗耐藥菌衍生物開(kāi)發(fā)。